Долголетие

Теория перекрестных сшивок

(Бьёрсктен,1941)

Некоторые макромолекулы в процессе старения «сшиваются», то есть сцепляются с другими макромолекулами, что приводит к их совместной метаболической инактивации (образованию коллагеновых волокон). Подобные волокна или, другими словами, «перекрестные сшивки» настолько прочны и неразрывны, что становятся токсичными и, возможно, ответственными за ускорение процесса старения.

Теория катастрофических ошибок

(Фон Оргел, 1963, Медведев, 1972)

Старение может быть следствием накопления «катастрофических ошибок», появляющихся случайных образом при передаче генетической информации на этапах транскрипции. Генетическая информация содержится в ДНК и переносится на РНК (рибонуклеиновая кислота), чтобы затем быть считанной рибосомами (органеллами клетки, служащими для биосинтеза белка). Если в процессе этой транскрипции генетической информации происходит ошибка, то синтезируемый при этом белок (структурный белок или энзим) будет дефектным, что в конечном счёте приведет к накоплению в клетке аномальных энзимов. Подобные белки нарушают клеточный метаболизм и ответственны за гибель клетки. Такие ошибки транскрипции предположительно оказывают негативное воздействие на генетический потенциал и биосинтез белка. Они пагубно влияют на организм, приводя к разбалансировке в его работе как единой системы.

Теория соматических мутаций

(Кёртис, 1971)

В каждой клетке организма могут происходить случайные, либо вызванные негативным воздействием окружающей среды мутации, которые дестабилизируют функционирование клетки, затем органа, и в конечном счёте всего организма. Эти мутации возникают совершенно случайно в геноме. С течением времени происходит накопление таких мутаций.

Теория свободных радикалов

(Харман, 1957) Свободные радикалы — это соединения, образующиеся в результате нормального метаболизма клетки. В силу своей природы эти молекулы являются очень реакционноспособными и могут окислять близлежащие молекулы с целью инактивации полимеров. Они могут вызывать старение сразу на нескольких уровнях. Они могут связываться с макромолекулами соединительной ткани и мешать, таким образом, поступлению питательных веществ к периферическим клеткам и, следовательно, снижать жизнеспособность тканей с возрастом. Их сцепление с ДНК может быть виновником некоторых генетических мутаций, приводящим к метаболическим нарушениям и даже раковым опухолям. Свободные радикалы атакуют липиды клеточных мембран, вызывая снижение проницаемости мембраны. Наконец, свободные радикалы вызывают накопление в клетке остаточных телец, называемых «пигментами старения» или липофусцинами. Эта все ещё популярная и по сей день теория может только частично объяснить процесс старения. Но на сегодняшний момент все авторы допускают, что свободные радикалы оказывают всестороннее влияние на организм. Если они и не вызывают само старение, то как минимум свособствуют ему и ухудшают его течение.

Теории и физиология старения человека

Ни одна из существующих на данный момент теорий не может дать четкого и всестороннего объяснения всей совокупности феноменов, лежащих в основе процесса старения. К настоящему моменту опубликовано около 400 таких теорий. Они отражают, в действительности, только специализацию врача, биолога или ученого и область его научных интересов.

Некоторые теории более репрезентаитивны в вопросах старения, такие как теория свободных радикалов или нейроэндокринная теория, но в целом они в той или иной мере друг друга дополняют. Старение обычно рассматривается в качестве универсальной характеристики всех живых существ. После полового созревания наблюдаются многочисленные физиологические дегенеративные изменения, но этот феномен не универсален. Существуют, например, животные, для которых старение не свойственно или никогда не было зафиксировано. Некоторые виды рыб и амфибий характеризуются «пренебрежительным старением», то есть неопределенной ожидаемой продолжительностью жизни (Комфорт, 1979). Некоторые медузы, такие как Turrilopsis nutricula, считаются бессмертными. Таким образом, ставится под вопрос понимание старения как универсального свойства всего живого. Ведь эти «бессмертные» животные умрут вследствие болезни, нападения хищника или несчастного случая, но не от старости.

Иммунологические теории

Ряд исследователей полагает, что трансформации, происходящие в иммунной системе, могут вызывать возникновение хронических заболеваний и играть свою роль в процессе старения. Снижение иммунного ответа сопровождается уменьшением способности сопротивляться чужеродным антигенам. Действительно, иммунная система, инволюционируя, оказывается больше не способна эффективно распознавать чужеродные вещества. Поэтому она начинает принимать чужеродные белки за свои собственные (Бёрч и Валфорд, 1969). Антигенные комплексы системы HLA, отражающие способность сопротивляться инфекциям и определяющие гистосовместимость, являются потенциальными маркерами ожидаемой продолжительности жизни.

Возникновения раковых и аутоиммунных заболеваний, возможно, является ни чем иным как следствием определенных генетически запрограммированных трансформаций в работе «тимусных часов», вызывающих иммунодефицит.

Нейро-эндокринные теории

Фазы развития и созревания нашего организма частично контролируются эндокринной системой. Следовательно, есть вероятность, что старение связано с нарушением в работе эндокринной системы. С возрастом наблюдается снижение большинства нейро-эндокринных функций (тиреоидные гормоны, гормоны надпочечников, тестикулярные гормоны, овариальные гормоны, гормон роста). Продукция гормонов связана с гипоталамо-гипофизарной системой (Эверитт, 1973). Снижение выработки гормонов может оказывать непосредственное негативное влияние на процесс старения. Выработка гормонов контролируется гипоталамусом, эпифизом, тимусом. Она может регулироваться биологическими часами, которые оказывают влияние на эндокринные железы и вызывают сбой в работе иммунной системы и системы кровообращения.

Нарушение гипоталамической регуляции может быть вызвано гибелью нейронов, снижением чувствительности рецепторов гипоталамуса к обратной связи или количественной или качественной недостаточностью нейромедиаторов. Такой сбой, вероятно, вызывает хаос как например, в иммунной системе, приводящий в свою очередь к возникновению недугов, связанных со старением. Изменения в работе катехоламинергических систем при производстве нейромедиаторов (Финч, 1976, Саморажски, 1977) в некоторых участках мозга может быть первым толчком к цепочке событий, которые мы только что описали.

Генетические теории

Согласно данным теориям, старение заложено в генетической программе каждой клетки, что постепенно и последовательно приводит каждый организм к гибели. Среди аргументов, приводимых в пользу этих теорий, приводится поразительное постоянство продолжительности жизни видов. Например, максимальная продолжительность жизни дрозофилы составляет примерно 1 месяц, мыши- 3 года, человека – около 120 лет. Этому вопросу посвящены работы Хейфлика и Морхеда. Они показали, что длительность жизни диплоидных фибробластов у человека ограничена определенным количеством делений (около 50). Хейфлик выдвинул гипотезу о том, что это ограничение пролиферации является следствием активации внутриклеточного механизма старения. Также было обнаружено значимое различие в способности к делению клеток среди доноров одной и той же возрастной группы. Определенные факторы, детерминируюшие старение, проявляются на уровне популяций. Об этом свидетельствуют статистические данные, полученные в ходе лонгитюдных исследований с участием монозиготных и гетерозиготных близнецов, а также данные о распространенности заболеваний, связанных со старением. У людей среднестатистическая продолжительность жизни разнояйцевых близнецов в 2 раза выше, чем у однояйцевых. Предки долгожителей также демонстрировали продолжительность жизни, значительно превышающую среднестатистическую. Модификации особых генов могут вызывать ускорение старения, как, например, в случае прогерии, синдрома Вернера или синдрома Дауна. Прогерия – это одно из редчайших аутосомно-доминантных заболеваний, сопровождающееся преждевременным старением организма. Клинические признаки этого заболевания проявляются уже в первые годы жизни. Для больных характерна внешность «старика» и они умирают, как правило, не дожив до 15-летнего возраста от сердечно-сосудистых заболеваний. Синдром Вернера (прогерия взрослых) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и клинически проявляется в период полового созревания. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет 40 лет, и они также умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Синдром Дауна возникает вследствие трисомии по 21-й хромосоме и характеризуется преждевременным старением. Средняя продолжительность жизни составляет при этом 35 лет. Можно обнаружить подобные изменения на молекулярном уровне, ответственные за контроль процесса старения внутри клетки или организма. Функциональные внутриклеточные изменения могут сопровождаться репрессией или дерепрессией участков генома на разных этапах развития организма. В ходе морфогенеза гены, контролирующие синтез веществ, участвующих в определенных биохимических процессах, проявляются, т.е. происходит их «экспрессия», в конкретные моменты развития организма, замещая гены, ставшие излишними. Программирование старения на уровне генома может быть также следствием репрессии и дерепрессии генов, которые ослабляют активность определенных стволовых клеток, создавая, таким образом, метаболические предпосылки старения. Множество наблюдений подтверждают гипотезу о существовании особых генов, ответственных за старение организма и включающихся в определенном возрасте. Также было высказано предположение о существовании плейотропии (явление множественного действия гена, Уильямс, 1957). Функция плейотропного гена меняется с возрастом, и этим объясняется последовательное изменение его влияния на развитие организма с течением времени. Теория развития и старения через ограничение кодонов (Стрелер и Барроу, 1970) основывается на том факте, что различные генетические данные подвергаются в ходе развития организма, серии репрессий и дерепрессий с тем, чтобы запустить механизм действия определенных белков, необходимых на конкретных этапах развития организма. Безвозвратная репрессия определенных генетических кодов может приводить к потере одного из метаболитов, являющегося необходимым для нормального функционирования клетки после окончания ее развития и дифференцировки. Такое ограничение доступа к кодону, вызывает замещение определенных клеточных функциональных элементов и потерю важных белковых компонентов, приводит к гибели некоторых клеток. Другие генетические теории старения основываются на феномене генетической избыточности (Медведев, 1966). Постепенная потеря избыточной информации в геноме приводит в конечном счёте к потере особых участков ДНК, содержащих необходимую для правильного функционирования организма информацию, ускоряя, таким образом, процесс старения. По мнению других учёных (Харт и Сетлоу, 1974) старение является особым проявлением других биологических событий, происходящих в организме. Оно определяется набором специфических генов. По данным этих исследователей, все млекопитающие характеризуются наличием качественно идентичных функциональных систем, и наблюдаемые различия в их потенциально максимальной продолжительности жизни являются следствием механизмов, посредством которых эти функциональные части организма поддерживаются в надлежащем порядке, защищаются и восстанавливаются при повреждениях. За процесс защиты и восстановления систем организма отвечают определенные гены, определяющие долголетие, и степень их выраженности ограничена конечным числом генов. Эти процессы охватывают реакции детоксикации, репарации ДНК посредством энзимов, эндогенные антиоксидантные механизмы и другие специфические реакции. Была установлена прямая зависимость между некоторыми механизмами репарации ДНК и продолжительностью жизни видов: чем лучше у данного вида выражена способность к восстановлению повреждённых участков ДНК, тем дольше живут представители этого вида. Существуют нуклеотидные последовательности ДНК, состоящие из специализированной линейной хромосомной ДНК (теломеры). В процессе деления клетки происходит потеря нуклеотидных последовательностей, что приводит к тому, что длина теломеры уменьшается вплоть до того момента, когда клетка теряет способность к делению. Это недавнее открытие является крайне важным ещё и потому, что оно показало наличие в бессмертных клетках особых энзимов (теломераз), способных добавлять новые последовательности теломер к конечным участкам хромосом, предотвращая таким образом их укорачивание, приводящее в итоге к потере клеткой способности к делению. Постепенно возрастающая выраженность проявлений эндогенных вирусов, сбой в работе гормональных рецепторов, снижение показателей клеточной пролиферации, увеличение подверженности раковым и аутоиммунным заболеваниям, морфологические внутриклеточные изменения, появление чужеродных белков и изменения в составе мембраны, возможно, ассоциированы с прогрессирующей клеточной дедифференциацией генома. И, наконец, сторонники теории запрограммированного старения полагают, что в самом геноме уже заложена некая программа, в форме определенных нуклеотидных последовательностей, приводящая организм к гибели. И, в заключение, необходимо упомянуть феномен апоптоза или, другими словами, запрограммированной клеточной гибели. Впервые описанный Керром в 1972 году, апоптоз представляет собой особую форму запрограммированного «самоубийства» всех клеток в геноме, происходящего вследствие воздействия большого разнообразия стимулов (свободных радикалов и т.д.). Но, в отличие от клеточных некрозов,вызванных внешними агрессивными факторами (токсины микробов), при которых клетка дезинтегрируется, апоптоз требует энергии, неосинтеза белков и завершается фрагментацией ДНК. Фрагменты клеток остаются внутри клеточной мембраны и впоследствии поглощаются клетками иммунной системы (макрофагами).